Adana ilinin ilk kez,bir liman durumunda olan Tarsus ile Ceyhan Irmağı üzerindeki Misis(Mopsuestia) arasında kurulduğu sanılmaktadır.Gözlükule,Yumuktepe ve Karatepe'de yapılan Arkeolojik kazılar ve araştırmalar Çukurova'nın Yontma taş döneminden bu yana yerleşme yeri olduğunu ortaya koymuştur.Yüzyıllar boyu Adana,kuzeyden güneye inen ve Suriye ile Mısır'a giden tek yolun üstünde bir kilit noktası idi.Şehir ismini antik çağdan bu yana korumuştur.

Adana'nın M.Ö 1530 yılında Hititler'in egemenliğine girdiği sanılmaktadır.M.Ö 715 yılında Asurların eline geçen şehir,M.Ö 6. yüzyıl ortalarında Pers İmparatorluğu topraklarına katılmıştır.Sonra M.Ö 333'te Büyük İskender burasını Makedonya topraklarına katmıştır.Bir ara Selevkos Krallığına,daha sonra da Mısır'a bağlanan Adana,Roma İmparatorluğu'nun ikiye ayrılmasından sonra Bizans'ın eline geçmiştir.Emeviler'den sonra 1517 yılında Yavuz Sultan Selim Mısır seferi sırasında şehri kesin olarak Osmanlı ülkesine kattı.